摘要：生物标志物是一类可以被客观测量，用于评价生理、病理过程或治疗干预后的某种特征性反应的指示物。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期最常见的中枢神经系统退行性疾病，由于早期诊断困难，治疗效果不佳，AD 已成为老年医学和神经科学领域中亟待解决的重要问题。研究AD 体液生物标志物在AD 的诊断中具有不可忽视的作用。
1. 中枢核心体液标志物
脑脊液（cerebral spinal fl uid，CSF）由于与脑组织直接接触，最先反映大脑的生物学变化。美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）在2011 年发表的新AD 诊断标准已经将CSF 中Aβ42 以及t-tau 和p-tau 的检测纳入其中。 2. 外周潜在体液标志物
虽然脑脊液是诊断AD 理想的检测标本，但由于其采集有严格的适应症和禁忌症，更由于采集的技术性限制和有创操作给患者带来的不适，影响了其广泛应用。近年来，AD 相关生物标志物的检测研究在血液和尿液中取得了长足的进展。
2.1 血液
血液生物标记物因标本获取简便，与AD 病理过程联系较紧密，诊断敏感度及特异度较高而倍受关注。关于血浆Aβ与tau 的研究结果不尽一致。可溶性Aβ寡聚体是Aβ产生神经毒性的主要形式，AβpE3 作为Aβ亚型之一，在AD 患者老年斑中含量最丰富，并且与全长Aβ相比，其稳定性、聚集性和神经毒性更加显著，因此检测可溶性Aβ寡聚体或AβpE3 可能对AD 更具特异性。但血液成分复杂，各成分之间的相互作用以及血液自身为适应机体稳态所做出的调节，很可能使其不能直观地反应机能状态，这或许是研究血液学标志物所面临的最大难题。
2.2 尿液
虽然尿液和大脑在解剖关系上相距较远，现有的科学知识也很难确立两者的直接联系，但与血液不同的是尿液不需要适应机体稳态，所以很多反应体内代谢指标的有意义波动在尿液中比血液中更加敏感，比如妊娠、衰老、昼夜节律等。得益于蛋白质组学和代谢组学具有高通量和高敏感性的特点，大脑功能改变反映在尿液中的指标引起重视。 AD 相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）是一种在神经元胞体中表达的分子量约41 kDa 的跨膜磷蛋白。1996 年麻省总医院的De La Monte 教授发现，AD7c-NTP 在AD 脑内表达水平升高，与tau-1 共存，与p-tau 水平正相关，与Aβ无相关性，且出现在组织学尚完整的变性神经元中，证明异常AD7c-NTP 蛋白表达增加是AD 神经变性的早期事件。随后大量研究表明AD7c-NTP 存在于NFTs 中，主要与诱发神经炎症及细胞死亡有关。基于尿液中AD7c-NTP 的分子质量与脑脊液和脑组织中的该蛋白具有相同的分子质量，并且检测结果具有相似性，本课题组于2011 年成功研发了采用竞争酶联免疫吸附试验（ELISA）检测尿AD7c-NTP 的诊断试剂盒，并在临床试验中验证了其特异性和灵敏度，以及在健康人群中其含量与年龄的相关性。 在AD生物标志物的研究过程中，我们面临的主要问题有，核心生物标志物检测结果的稳定性以及检测方法需要优化，潜在生物标记物亟需更多更大样本量的研究，最终实现AD 生物标志物检查的标准化。